パーキンソン病モデル

Atuka Inc.社は、パーキンソン病研究に特化したカナダに拠点を置くCROです。同社は、非ヒト霊長類及びげっ歯類の包括的なモデルポートフォリオを提供しており、パーキンソニズム、知能障害、ジスキネジアなど、パーキンソン病の様々な側面に対する化合物の効果を評価できます。同社では、従来のモデルのみならず、独自開発したモデルも提供しています。パーキンソン病研究をリードしている欧米製薬企業のほぼすべてがAtuka社の取引先となっております。

会社の特徴

  • パーキンソン病の専門医を含む、世界トップクラスの研究チーム。合計で300以上の学術論文を発表
  • 受託試験の経験も豊富で、18年に渡り280を超える受託研究プロジェクトの実績あり
  • 充実した設備を整えた、2つの動物試験専用施設を維持。脳神経外科手術も可能
  • 幅広い評価方法を提供:運動、行動、認知、脳イメージング、バイオマーカー解析、ex vivo、薬物動態

biodistribution

サルの脳イメージングなどに使用しているPET-CT装置

非ヒト霊長類モデル

主なモデル一覧
  モデル名 研究応用
nhp-models αシヌクレイン発現マカクサル カニクイザル 疾患の修飾
MPTP投与マカクサル カニクイザル 症候の改善、疾患の修飾、認知力
レボドパ治療のMPTP投与マカクサル カニクイザル レボドパの副作用、症候の改善
健常なマカクサル カニクイザル 認知力、体内分布
老齢のマカクサル カニクイザル 認知力

評価の種類(全モデル共通)

分類 評価項目
運動症状 パーキンソニズム、活動、mMAP、actical™、排尿機能
認知症状 CANTAB、Object Retrieval
レボドパの副作用 ジスキネジア、精神病、衝動制御障害
疾患修飾 行動学、バイオマーカー解析
造影検査 PET、SPECT、MRI、CT
その他 LC/MS、IHC、qPCR等々

※ カスタムでのモデル確立も可能です。お問い合わせください。

PET_imaging

18F-DOPA PETによるカニクイザル脳の分析。A:薬物投与なし、B:薬物投与あり。

げっ歯類モデル

主なモデル一覧
  モデル名 研究応用
rodent-models αシヌクレイン発現げっ歯類 ラット、マウス 疾患の修飾
αシヌクレインフィブリル投与のラット ラット 疾患の修飾
6-OHDA投与のげっ歯類 ラット、マウス 症候の改善、疾患の修飾
レセルピン、ハロペリドール投与のラット ラット 症候の改善
レボドパ治療の6-OHDA投与げっ歯類 ラット、マウス レボドパの副作用
MPTP投与のマウス マウス 疾患の修飾

評価の種類(全モデル共通)

分類 評価項目
症状 ロータロッド、オープンフィールドテスト、シリンダーテスト、ビームテスト、ステップテスト
レボドパの副作用 AIMs、ロータロッド、オープンフィールドテスト
疾患修飾 行動、バイオマーカー解析
造影検査 PET, SPECT, MRI, CT
その他 LC/MS, IHC, qPCR等々

※ カスタムでのモデル確立も可能です。お問い合わせください。

mouse-rotarod

ロータロッド試験の様子。本試験は、げっ歯類の協調運動・運動学習の評価に使用しています。

サンプルデータ

① αシヌクレイン発現マカクサルモデル

data-1

本モデルは、ヒト変異型αシヌクレインを発現するα-Syn 遺伝子導入AAVを、マカクサルの黒質に注射します。過剰発現された変異型αシヌクレインが数カ月に渡ってドパミン作動性神経の変性を誘導するため、疾患修飾を目的とした被験化合物の評価が可能になります。A:パーキンソン病患者の黒質ドパミン作動性神経内に形成されるレビー小体(I)および繊維(III)。B:モデルのマカクサルの黒質にもレビー様染色物(II)及び繊維(IV)が形成されます。C:AAV投与後17週間後、PET 11C-CFTによるドーパミン輸送体(DAT)の測定結果です。αシヌクレイン発現マカクサルの脳では、DATが大きく低下しました。D:また、被殻のドパミン濃度を指標に、被験物質の毎日の投与でAAV α-Synにて誘導されたドパミン作動性神経の脱落は有意に低下しました。

② MPTP投与病変マカクサル

nhp-data-2

Atuka社はMPTPによる病変マカクサルのコロニーを維持しています。同モデルは、よく特徴付けされた、定番のパーキンソン病霊長類モデルであり、薬物対症療法の評価に向けた臨床への橋渡しとして優れた力を持っています。画像:PETイメージング(18F-AV133 for VMAT-2)によって、MPTP投与にて誘導されたマカクサル脳の被殻におけるドパミン作動性神経支配の減少が見られます。PETイメージングは薬物の影響を時系列で評価するために使用できます。グラフ:アマンタジンは、本モデルにおいてレボドパの長期投与によるジスキネジアを用量依存的に改善する効果を示しています。

委託試験サービス

Atuka社は、18年に渡り委託試験サービスにてお客様の化合物を評価しています。各プロジェクトはお客様の研究目標及びニーズに合わせてカスタマイズしています。同社のパーキンソン病専門研究チームは、試験計画等についてもご支援いたします。詳しい情報については、当社までお問い合わせください。
お問い合わせ

 

画像:Object Retrieval試験中のカニクイザル。

object-retrieval test

 

文献

論文(一部抜粋)    
発表年 詳細 備考  
2021 α-Synuclein-induced Kv4 channelopathy in mouse vagal motoneurons drives nonmotor parkinsonian symptoms. Chiu at al. Sci Adv. 2021 Mar 10;7(11) マウス 閲覧
2020 A novel dopamine D3R agonist SK609 with norepinephrine transporter inhibition promotes improvement in cognitive task performance in rodent and non-human primate models of Parkinson’s disease. Schneider et al. Exp Neurol. 2021 Jan;335:113514. マカクサル、
ラット
閲覧
2020 Value of Clinical Signs in Identifying Patients with Scans without Evidence of Dopaminergic Deficit (SWEDD). Suwijn et al. J Parkinsons Dis. 2020;10(4):1561-1569. ヒト 閲覧
2020 Exosome markers of LRRK2 kinase inhibition. Wang et al. NPJ Parkinsons Dis. 2020 Nov 13;6(1):32. マカクサル 閲覧
2020 The selective 5-HT1A receptor agonist, NLX-112, exerts anti-dyskinetic effects in MPTP-treated macaques. Depoortere et al. Parkinsonism Relat Disord. 2020 Sep;78:151-157. マカクサル 閲覧
2020 NYX-458 Improves Cognitive Performance in a Primate Parkinson’s Disease Model. Barth et al. Mov Disord. 2020 Apr;35(4):640-649. マカクサル 閲覧
2019 Early-onset impairment of the ubiquitin-proteasome system in dopaminergic neurons caused by α-synuclein. McKinnon et al. Acta Neuropathol Commun. 2020 Feb 14;8(1):17. ラット 閲覧
2018 Beneficial Effects of Trehalose on Striatal Dopaminergic Deficits in Rodent and Primate Models of Synucleinopathy in Parkinson’s Disease. Howson et al. J Pharmacol Exp Ther. 2019 Jun;369(3):364-374. ラット、
マカクサル
閲覧
2017 Pridopidine, a clinic-ready compound, reduces 3,4-dihydroxyphenylalanine-induced dyskinesia in Parkinsonian macaques. Johnson et al. Mov Disord. 2019 May;34(5):708-716. マカクサル 閲覧
2016 Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Correlation Analysis of Amantadine for Levodopa-Induced Dyskinesia. Brigham et al. J Pharmacol Exp Ther. 2018 Nov;367(2):373-381. ラット、マウス、
マカクサル
閲覧
2016 A53T-α-synuclein overexpression in murine locus coeruleus induces Parkinson’s disease-like pathology in neurons and glia. Henrich et al. Acta Neuropathol Commun. 2018 May 10;6(1):39. マウス 閲覧
2016 DPI-289, a novel mixed delta opioid agonist / mu opioid antagonist (DAMA), has L-DOPA-sparing potential in Parkinson’s disease. Johnston et al. Neuropharmacology. 2018 Mar 15;131:116-127. ラット、
マカクサル
閲覧
2014 Towards a Non-Human Primate Model of Alpha-Synucleinopathy for Development of Therapeutics for Parkinson’s Disease: Optimization of AAV1/2 Delivery Parameters to Drive Sustained Expression of Alpha Synuclein and Dopaminergic Degeneration in Macaque. Koprich et al. PLoS One. 2016 Nov 30;11(11):e0167235. マカクサル 閲覧
2013 The link between mitochondrial complex I and brain-derived neurotrophic factor in SH-SY5Y cells–The potential of JNX1001 as a therapeutic agent. Kim et al. Eur J Pharmacol. 2015 Oct 5;764:379-384. ヒト(in vitro) 閲覧
2012 The highly-selective 5-HT(1A) agonist F15599 reduces L-DOPA-induced dyskinesia without compromising anti-parkinsonian benefits in the MPTP-lesioned macaque. Huot et al. Neuropharmacology. 2015 Oct;97:306-11. マカクサル 閲覧
2011 The monoamine re-uptake inhibitor UWA-101 improves motor fluctuations in the MPTP-lesioned common marmoset. Huot et al. PLoS One. 2012;7(9):e45587. マーモセット 閲覧
レビュー(一部抜粋)
発表年 タイトル  
2019 Repurposing drugs to treat l-DOPA-induced dyskinesia in Parkinson’s disease. Johnston et al. Neuropharmacology. 2019 Mar 15;147:11-27. 閲覧
2018 Viewpoint: Developing drugs for levodopa-induced dyskinesia in PD: Lessons learnt, what does the future hold? Fox et al. Eur J Neurosci. 2019 Feb;49(3):399-409. 閲覧
2017 Animal models of α-synucleinopathy for Parkinson disease drug development. Koprich et al. Nat Rev Neurosci. 2017 Sep;18(9):515-529. 閲覧